【研究報告】カビによる肝障害悪化メカニズムを解明
－カンジダ菌は活性酸素を産生しタンパク質架橋酵素の核移行を招く－

要旨
理化学研究所（理研）ライフサイエンス技術基盤研究センター微量シグナル制御技術開発特別ユニットの小嶋聡一特別ユニットリーダー、ロナク・シュレスタ国際プログラム・アソシエイト（研究当時）と、加藤分子物性研究室の大島勇吾専任研究員、東京工業大学生命理工学院の梶原将教授らの共同研究グループ※は、肝臓に侵入した真菌（カビ）が活性酸素[1]、特にヒドロキシルラジカル[1]を作り、その酸化ストレス[2]を介して肝細胞死を引き起こす分子メカニズムを明らかにしました。

日本における肝がん（肝臓がん）の主な原因は、肝炎ウイルスの感染（いわゆるウイルス性肝炎）ですが、欧米ではアルコールの過剰摂取によるアルコール性脂肪性肝炎（ASH）[3]が大きなウエイトを占めています。さらに、近い将来には世界的にメタボリックシンドローム[4]の肝臓での表現型である非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）[3] が主な原因になるといわれています注1）。ASH/NASH患者においては、腸内に生息する病原性真菌の一種カンジダ菌が肝臓に到達することが報告されています注2）。小嶋特別ユニットリーダーらの先行研究から、ASH/NASH患者の肝細胞では、通常は細胞質に存在するタンパク質架橋酵素「トランスグルタミナーゼ（TG2）[5]」が細胞核に局在することで肝細胞死を引き起こし、肝障害を悪化（増悪）させることが判明しています注3)。しかし、肝臓に到達したカンジダ菌がこの病態形成機構に及ぼす影響は分かっていませんでした。

今回、共同研究グループは、病原性カンジダ菌と非病原性の酵母菌を、肝細胞と共培養しました。その結果、カンジダ菌は活性酸素、特にヒドロキシルラジカルを産生し、これを介して肝細胞におけるTG2の核局在と活性促進を招き、肝細胞死を引き起こすことが分かりました。同様の結果は、カンジダ菌を感染させたマウスの肝細胞においても観察されました。
今回の発見は、ASH/NASHの患者において観察される肝障害の新たな発症機構と想定されます。今後、TG2の核局在を標的とした肝障害を抑える新しい薬剤の開発につながる可能性があります。

本研究成果は、英国の科学雑誌『Scientific Reports』のオンライン版（7月6日付け：日本時間7月7日）に掲載されました。

http://www.riken.jp/pr/press/2017/20170713_2/